Glavni Drugo Carol

Carol

Na sliki je dr. Carol PrivesDa Costa Professor 816 Fairchild Center, MC 2422 New York NY 10027 E-pošta:[e-pošta zaščitena]du Službeni telefon: (212) 854-2557 Laboratorijski telefon: (212) 854-8142 Faks: (212) 865-8246 Člani laboratorija za celično in molekularno biologijo Prives Član laboratorija NAS Član ameriške akademije Član raziskovalne organizacije Royal Society Kratek opis

Struktura in delovanje proteina p53 tumorja supresorja.

Celoten opis raziskave:

Mutacija gena zaviralca tumorjev p53 je najpogostejša lezija pri raku. Razumevanje strukture in delovanja običajnega proteina p53 in tega, kako se razlikuje od mutiranih proteinov p53, ki jih pogosto najdemo v tumorjih bolnikov z rakom, bi moralo biti dragocene informacije. P53 leži v povezavi zapletene mreže signalov povzročiteljev stresa, kot so poškodbe DNA ali hipoksija in mnogi drugi. P53 te signale prenaša na gene, ki nadzorujejo zastoj celičnega cikla, programirano celično smrt, staranje, angiogenezo in dodatne procese. Dobro je ugotovljeno, da p53 deluje kot protein, ki veže DNA, ki lahko aktivira ali zavira transkripcijo številnih genov, ki sodelujejo v zgornjih procesih. Podrobno smo analizirali funkcionalne domene p53 in kako jih uravnavajo tako kovalentni kot nekovalentni modifikatorji. Najbolj raziskan regulator p53 je protein Mdm2, ki je sam transkripcijski cilj p53. Zanimivo je, da imata dva sorodna gena, p63 in p73, skupne strukturne in funkcionalne podobnosti s p53, vendar njihove vloge supresorjev tumorjev niso jasne. Naš laboratorij trenutno obravnava naslednja vprašanja o teh pomembnih beljakovinah:

Kako p53 uravnava transkripcijo svojih ciljnih genov? Že dolgo nas zanima razumevanje mehanizma, s katerim p53 prepozna svoja vezavna mesta v promotorjih svojih ciljnih genov in kako potem deluje, da zaposli ali sodeluje s transkripcijskimi faktorji. Naše ugotovitve so pokazale, da p53 lahko drsi po DNA in da je za to aktivnost potreben njegov zelo osnovni C-konec. Ugotovili smo, da imajo p53, p63 in p73 podobnosti, vendar obstajajo tudi razlike v načinih, kako se vežejo na svoja mesta v DNK, kar je lahko povezano z edinstvenimi lastnostmi p53-C-konca. Naš trenutni cilj je dekonstruirati načine, s katerimi p53 prepozna svoja mesta v nukleosomski in genomski DNA. Nato želimo raziskati, kako p53 izbere svoje različne ciljne gene za uravnavanje različnih celičnih izidov, kot sta aretacija ali apoptoza. Odkrili smo hCAS / Cse1L kot novega koregulatorja podskupine ciljnih genov p53 in celične smrti. Ugotovili smo tudi, da lahko p53, ko je replikacija DNA blokirana, olajša začetne faze transkripcije svojih ciljnih genov, vendar je v nekaterih primerih zaviranje raztezanja mRNA. Na koncu smo prepoznali zanimive mutirane oblike p53, ki lahko selektivno aktivirajo nekatere tarče p53, druge pa ne. Cilj je v prihodnjih študijah razjasniti mehanizem selektivnosti tega ciljnega gena p53.

Kako je regulirano vezje p53 / Mdm2? Eden ključnih interakcij s p53 je protein Mdm2, ki zavira p53 z več mehanizmi. Mdm2 neposredno zavira transkripcijsko aktivnost p53 in s svojo sposobnostjo, da služi kot E3 ubikvitin ligaza, lahko aktivno razgradi p53 v nenapetih celicah. Različni stresni signali vplivajo na sposobnost Mdm2, da zavira p53. Razumevanje povezave med Mdm2 in p53 trenutno aktivno preučujemo v našem laboratoriju. Zanimivo je, da Mdm2 | sam močno obvladuje stres in drugi signali v celicah. Ugotovili smo, da lahko ciklin G1 uravnava to vezje, in preučujemo, kako sam ciklin G1 nadzorujemo v celicah. Pomemben dejavnik pri regulaciji p53 je beljakovina, tesno povezana z Mdm2, in sicer MdmX. Mdm2 in MdmX se lahko povežeta med seboj in med seboj. Takšno tvorjenje kompleksov je potrebno za aktivnost E3 ligaze Mdm2. Uporabljamo biokemične in celične teste, da razumemo, kako Mdm2 in MdmX skupaj in ločeno uravnavata p53 in drug drugega.

Kako celice prenašajo signale genotoksičnega stresa za uravnavanje p53 in njegovih homologov p63 in p73? Naši poskusi so bili osredotočeni na kinaze kontrolnih točk Chk1 in Chk2 in njihovo sposobnost uravnavanja p53 in p73. V nekaterih človeških celicah pa p53 nastane v odsotnosti Chk1 ali Chk2, medtem ko se zdi, da je Chk2 pomemben za aktivacijo p53. Želeli bi prepoznati dejavnike in kinaze, ki uravnavajo p53, kadar Chk2 ni vključen. Preučujemo tudi mehanizme, s katerimi se po poškodbah DNA uravnava promet različnih izooblik p63.

Kakšne so vloge genov p63 in p73 in kako so urejeni njihovi beljakovinski proizvodi? Ugotovili smo, da lahko podskupina tumorskih mutantnih oblik p53 navzdol uravnava normalno aktivni obliki p63 in p73. To lahko delno pojasni, zakaj se v nekaterih primerih zdi, da mutantne oblike p53 služijo kot pro-onkogeni dejavniki. Pojasniti želimo, kdaj in kako mutirani proteini p53 uravnavajo beljakovine p63 / p73 in ali je to pomembno za tumorigenezo. Prav tako smo v postopku prepoznavanja celičnih proteinov, ki medsebojno sodelujejo s p63 in p73, in kako te interakcije vplivajo na njihove funkcije.

Kako p53 spodbuja apoptozo? V nekaterih tumorskih celicah p53 ne bo spodbujal apoptoze, razen če so celice obdelane s sredstvi, ki škodujejo DNK, in upamo, da bomo določili mehanizem, s katerim taka sredstva olajšajo celično smrt, ki jo posreduje p53. Preučevali smo tudi apoptozo, ki jo povzroča transkripcijsko oslabljena mutantna oblika p53, in ugotovili, da obstajajo pomembne razlike in podobnosti v primerjavi z apoptozo, ki jo povzroča p53 divjega tipa.

Nazadnje, ali lahko glede na osrednjo vlogo, ki jo ima p53 pri človeškem raku, podatke, pridobljene iz temeljnih raziskav o tem proteinu, uporabimo za razvoj zdravil za zdravljenje raka na osnovi p53? Iskanje odgovorov na ta in druga vprašanja je osnova za večino dela, ki trenutno poteka v našem laboratoriju.

Objave od leta 1992

MedLine Seznam publikacij dr. Privesa

Reprezentativne publikacije:
  • Moon SH *, Huang CH *, Houlihan, SL *, Regunath K, Freed-Pastor WA, Morris IV, JP, Tschaharganeh DF, A, Kastenhuber ER, Barsotti, AM., Culp-Hill, R. Xue W., Ho , YJ., Baslan, T. Li, X., Mayle, A., de Stanchina., E., Zender L, Tong, DR., D'Alessandro, A., Lowe SW * in C Prives *. ( 2019) p53 Zatira pot mevalonata do posredovanja zatiranja tumorjev. Celica . 176 (3): 564–580.
  • Katz C, Low Calle, A., Choe, J., Laptenko O Joseph J S, Garofalo F, Zhu Y, Friedler A, Prives C (2018): Mdm2 prednostno razgradi dimerne oblike divjega tipa in mutanta p53. Geni in razv . 32 (5-6): 430-447.
  • Lessel D *, Wu D *, Trujillo C, Ramezani T, Alwasiyah MK, Saha B, Hisama FM, Rading K, Goebel I, Schütz P, Speit G, Högel J, Thiele H, Nürnberg G, Nürnberg P, Hammerschmidt M, Katz C, Martin GM, Oshima J, Prives C * in C Kubisch * 2017. Disfunkcija osi Mdm2 / p53 je povezana s prezgodnjim staranjem. J. Clin. Naložite. 127: 3598-3608.
  • Pfister, NT, Fomin, V., Regunath, K, Zhou, W., Silwal-Pandit, L., Zhou, JY,., Freed-Pastor, WA, Laptenko, O., Neo, SP, Bargonetti, J. , Hoque, M., Tian, ​​B., Gunaratne, J., Engebraaten, O., Manley, Jl Børresen-Dale, A-L., Neilsen, P.M., in C. Prives. 2015 Mutant p53 Sodeluje s kompleksom za preoblikovanje kromatina SWI / SNF za regulacijo VEGFR2 v celicah raka dojk. Genes Dev 29: 1298-315
  • Laptenko, O., Shiff, I., Freed-Pastor, W., Zupnik, A., Mattia, M., Freulich1., E., Shamir, I., Kadouri, N., Kahn, T., Manfredi, J., Simon, I. in C. Prives. 2015. P53 C-Terminus nadzoruje vezavo DNA, specifično za spletno mesto, in spodbuja strukturne spremembe znotraj osrednje domene vezave DNA. Mol Cell . 57: 1034-1046.
  • Zhu Y, Regunath K, Jacq X, Prives C. 2013. Cisplatin povzroča celično smrt prek TAB1 regulacija vezja p53 / MDM2 / MDMX. Genes Dev. 27: 1739-51.
  • Rokudai, S., Laptanko, O., Arnal, S. M., Taya., Y., Kitabayashi, I. in C. Prives. 2013. MOZ povečuje acetilacijo p53 in prezgodnje staranje s svojim kompleksnim tvorjenjem s PML. Proc Natl Acad Sci U S A. 110 : 3895-3900.
  • Pevec, SR, Zhao, R, Barsotti, AM, Ouwehand, A, Fazollahi, M, Coutavas, E, Breuhahn, K, Neumann, O, Longerich, T, Pusterla, T, Powers, MA, Giles, KM, Leedman, PJ, Hess, J., Grunwald, D, Bussemaker, HJ, Singer, RH, Schirmacher, P in C. Prives. 2012 Jedrska komponenta por Nup98 je potencialni supresor tumorja in uravnava post-transkripcijsko izražanje izbranih ciljnih genov p53. Mol Cell 48: 799-810.
  • Freed-Pastor, WA., Mizuno, H., Zhao, X., Langerød, A., Moon, SH., Rodriguez-Barrueco, R., Barsotti, A., Chicas , A., Li, W., Polotskaia, A., Bissell, MJ., Osborne, TF., Tian, ​​B., Lowe, SW., Silva, JM., Børresen-Dale, AL., Levine, AJ., Bargonetti, J. in C. Prives . (2012) Mutant p53 moti Acarino morfogenezo mlečnih celic prek poti Mevalonate. Celica 244-58: 148.
  • Laptenko, O., Beckerman, R., Freulich, E. in C. Prives (2011) p53, ki se veže na nukleosome v promotorju p21 in vivo, vodi do izgube nukleosomov in aktivacije transkripcije. Proc. Natl. Akad. Sci. U.S.A 10385-90: 108. Barsoti, A. M., C. Prives (2010) transkripcijska represija s pomočjo p53: manjkajoča povezava. Celica 358-60: 142.
  • Poyurovsky MV, Laptenko, O., Beckerman, R., Ahn, J., Lokshin, M., Hener-Katz, C., Mattia M., Zupnick, A., Friedle, A. in C. Prives (2010 ) Regulacija kompleksa p53-Mdm2 z neposrednim povezovanjem C-konca p53 z N-terminalno domeno Mdm2. Struktura narave Molekularna biologija 982-9: 8.
  • Barsotti, A. M. in C. Prives (2009) Pro-Proliferative FoxM1 je tarča p53-posredovane represije Oncogene 4295-4305: 28.
  • Zhu, Y., Poyurovsky, M. V., Li, Y., Biderman, L., Stahl J., Jacq, X. in C. Prives (2009) Ribosomski protein S7 je hkrati regulator in substrat MDM2. Mol. Celica 316-26: 35.
  • Li, Y., Peart, M. J. in Prives (2009) Stxbp4 uravnava stabilnost DNp63 z zatiranjem razgradnje, odvisne od RACK1, Mol. Celica. Biol 3953-63: 29.
  • Beckerman, R., Donner, A. J., Mattia, M., Peart, M. J., Manley J. L., Espinosa J. M. in C. Prives (2009) Vloga Chk1 pri blokiranju transkripcijskega raztezanja p21 RNA med kontrolno točko S faze. Genes & Dev 1364-77 PMCID: PMC2701578: 11.
  • Vousden, K. in C. Prives (2009) Blinded by the Light: the Growing Complexity str. Celica 413-431: 137.
  • Li, H., Okamoto, K., Peart, M. J. in C. Prives. (2008) Promet ciklina G1, neodvisen od lizina, lahko stabilizira B'a podenote proteinske fosfataze 2A. Mol Cell Biol PMCID: PMC2630686: 919-28.
  • Baptiste-Okoh, N. Barsotti, A. M. in C. Prives. (2008) Vloga kaspaze 2 v procesu apoptoze, ki jo posreduje p53. Proc Natl Acad Sci. ZDA 105: 1937-1942.
  • Kass, E. M., Ahn, J. Tanaka, T., Keezer S. in C. Prives. 2007 (2007) Stabilnost kontrolne točke Kinaza 2 se regulira s fosforilacijo na serumu 456. J. Biol. Chem 282: 30311-21.
  • Tanaka, T., Ohkubo, S. in C Prives (2007) Jedrski izvozni faktor hCAS / CSE1L se povezuje s kromatinom in uravnava izražanje selektivnih ciljnih genov p53. Celica 130: 638-650.
  • Karni-Schmidt, O., Friedler, A., A. Zupnick, K. McKinney, M. Sheetz., A. Fersht in C. Prives (2007) Energijsko odvisna nukleolarna lokalizacija p53 in vitro zahteva dve ločeni regiji znotraj p53 karboksi terminal Onkogen 26: 3878-91.
  • Mattia M., Gottifredi V., McKinney, K. in C. Prives (2007) Razširitev p21 mRNA, odvisno od p53, je oslabljeno, če se replikacija DNA ustavi. Mol. Celica. Biol 27: 1309-20.
  • Lokshin, M., Li, H., Gaiddon, C. in C. Prives (2007) p53 in p73 prikazujejo skupne in ločene zahteve za vezavo na DNA, specifično za zaporedje. Nucl. Kisline Res. 35: 340-52.
  • Poyurovsky, M. V., Priest, C, Kentsis, A., Borden, K. L. B., Pan Z-Q., Pavletich, N. in C. Prives. (2007) C-konec domene Mdm2 RING je potreben za supramolekularno sestavljanje in aktivnost ubikvitin ligaze EMBO. J 26: 90-101.
  • Ohkubo, S., Taya, Y., Kitazato, K. in C. Prives (2006) Presežek Mdm2 selektivno poslabša p53-odvisno transkripcijo in apoptozo brez razgradnje p53. J. Biol Chem. 281: 16943-50.
  • Urist M., Tanaka T., Poyurovsky M V. in Prives C. (2004) str73 Indukcijo po poškodbi DNA urejajo kontrolne točke Kinases, Chk1 in Chk2. Genes & Dev 18: 3041-3054.
  • McKinney K. M., Mattia M., Gottifedi V., Prives C. (2004) p53 Linearna difuzija vzdolž DNA zahteva svoj C-konec. Molekularna celica 16: 413-424.
  • Baptiste N., Prives C. (2004) p53 v citoplazmi: vprašanje prekomernega ubijanja? Celica 116: 487-9.
  • Ahn J., Urist M., Prives C. (2003) Izpraševanje o vlogi kontrolne točke kinaze 2 v odzivu p53 na poškodbe DNA. J Biol Chem 278 (23): 20480-9. Članek
  • Gaiddon C., Lokshin M., Gross I., Levasseur D., Taya Y., Loeffler JP., Prives C. (2003) Od ciklin odvisnih kinaz fosforilat p73 pri treoninu 86 na način, odvisen od celičnega cikla, in negativno uravnavanje p73 . J Biol Chem 278 (30): 27421-27431. Članek
  • Poyurovsky M., Jacq X., Ma C., Karni-Schmidt O., Parker P J., Chalfie M., Manley JL in Prives C. (2003) Nukleotidna vezava z domeno Mdm2 RING olajša nukleolarno lokalizacijo Mdm2, neodvisno od ARF . Molekularna celica 12: 875-887.
  • Ahn J., Prives C. (2002) Monomeri ali dimeri kinaze 2 (Chk2) kontrolne točke fosforilata Cdc25C po poškodbi DNA ne glede na fosforilacijo treonina 68. J Biol Chem 277 (50): 48418-26. Članek
  • McKinney K., Prives C. (2002) Učinkovita specifična vezava DNK s p53 zahteva tako osrednjo kot tudi C-terminalno domeno, kot so pokazale študije z visoko mobilnostjo beljakovin skupine 1. Mol Cell Biol 22 (19): 6797-808. Članek
  • Urist M., Prives C. (2002) p53 se naslanja na svoje brate in sestre. Celica raka 1 (4): 311-3. Članek
  • Okamoto K., Li H., Jensen MR., Zhang T., Taya Y., Thorgeirsson SS., Prives C. (2002) Cyclin G rekrutira PP2A v defosforilat Mdm2. Mol Cell 9: 761-771. Članek
  • Baptiste N, Friedlander P, Chen X, Prives C. (2002) Prolinsko bogata domena p53 je potrebna za sodelovanje z antineoplastičnimi sredstvi za spodbujanje apoptoze tumorskih celic. Onkogen 21 (1): 9-21. Članek
  • Prives C, Manley J L. (2001) Zakaj je p53 acetiliran? Celica 107 (7): 815-8. Članek
  • Ahn J, Prives C. (2001) C-terminal p53: več ko se naučiš, manj veš. Nat Struct Biol 8 (9): 730-2. Članek
  • Gottifredi V, Shieh S-Y, Taya Y in Prives C. (2001) P53 se kopiči, vendar je funkcionalno okvarjen, ko je sinteza DNA blokirana. Proc. Natl. Akad. Sci. ZDA 98: 1036-1041.
  • Shieh S-Y, Ahn J, Tamai K, Taya Y in Prives C. (2000) Človeški homologi kinaz kontrolnih točk Chk1 in Cds1 (Chk2) fosforililirajo p53 na več mestih, ki povzročajo poškodbe DNA. Genes & Dev 14: 289-300.
  • Di Como CJ, Gaiddon C in Prives C. (1999) p73 funkcijo inhibirajo tumorski mutanti p53 v celicah sesalcev. Mol Cell Biol 19: 1438-1499.
  • Jayaraman L, Murthy K G K, Curran T, Xanthoudakis S in Prives C. (1997) Identifikacija redoks / obnovitvenega proteina Ref-1 kot aktivatorja p53. Genes & Dev 11: 558-570.
  • Shieh S-Y, Ikeda M, Taya Y in Prives C. (1997) Fosforilacija p53 zaradi DNA poškoduje blaženje inhibicije z mdm2. Celica 91: 325-334.

Zanimivi Članki

Izbira Urednika

Viri cepiva COVID-19
Viri cepiva COVID-19
Pomoč sosedom pri iskanju storitev in najnovejših informacij o cepivu COVID-19.
Ekskluzivne štipendije in prakse
Ekskluzivne štipendije in prakse
Po diplomi imajo študentje priložnost, da se odpotujejo številnim posebnim plačanim podiplomskim delovnim mestom, ki trajajo od treh mesecev do enega leta. Nekatere priložnosti temeljijo na Columbiji. Drugi so na prodajnih mestih v ZDA in v tujini. Priložnosti se razvijajo vsako leto. Tu so navedena podjetja, ki so nedavno sodelovala. Informacije o prijavi bodo na voljo tukaj.
Ekranizacija sedmih kolumbijskih filmov v Cannesu 2021
Ekranizacija sedmih kolumbijskih filmov v Cannesu 2021
To so: Clara Sola, Murina, Libertad, Dol s kraljem in Ali si danes osamljen ?, ter kratka filma Céu de Agosto (avgustovsko nebo) in Ma Shelo Nishbar (Če ni zlomljeno).
Genij pri delu: Kako je Franz Boas ustvaril področje kulturne antropologije
Genij pri delu: Kako je Franz Boas ustvaril področje kulturne antropologije
Pred stoletjem, ko so ljudje verjeli, da inteligenco, empatijo in človeški potencial določajo rasa in spol, je Franz Boas pogledal podatke in se odločil, da se vsi motijo. V tem odlomku iz nove knjige Bogovi z zgornjega zraka je Charles King profiliral mavericka profesorja iz Kolumbije.
Ali lahko meditacija in joga pomagata zmanjšati tesnobo, povezano s COVID-19?
Ali lahko meditacija in joga pomagata zmanjšati tesnobo, povezano s COVID-19?
Študija na univerzi Columbia poskuša odpraviti povečan stres med pandemijo.
NPD proti mestu Zittau
NPD proti mestu Zittau
Global Columbia Global Freedom of Expression želi pospešiti razumevanje mednarodnih in nacionalnih norm in institucij, ki najbolje varujejo prosti pretok informacij in izražanja v medsebojno povezani svetovni skupnosti z glavnimi skupnimi izzivi. Da bi dosegel svoje poslanstvo, Global Freedom of Expression izvaja in naroča raziskovalne in politične projekte, organizira dogodke in konference ter sodeluje in prispeva k globalnim razpravam o zaščiti svobode izražanja in informacij v 21. stoletju.
Jane M. Spinak
Jane M. Spinak
Jane M. Spinak, priznana zagovornica dobrobiti otrok in mladoletniškega pravosodja, je soustanovila klinike Columbia Law, ki so se osredotočale na zastopanje družin in otrok. Spinak trenutno vodi kliniko za zastopanje mladostnikov, ki zastopa najstnike in mlade odrasle, ki ostajajo iz rejništva. Od leta 2001 do 2006 je bil Spinak direktor kliničnega izobraževanja na pravni fakulteti. Spinak je specializiran za mladoletniško pravosodje, zagovorništvo otrok in reformo družinskega sodišča - poučevanje, pisanje, predavanje in mentorstvo študentom, ki jih zanimajo javne službe. Njena sedanja štipendija se osredotoča na zgodovino in učinkovitost Družinskega sodišča. Napisala je knjige in članke za otrokove zagovornike, odvetnike in sodnike; sodeloval je v številnih odborih in delovnih skupinah, ki se ukvarjajo s potrebami in pravicami otrok in družin; in je o teh vprašanjih veliko izobraževal in predaval pravnikom, socialnim delavcem in strokovnjakom za duševno zdravje. Spinak poučuje tudi poklicno odgovornost in zunanji program Pro Bono Scholars. Preden se je leta 1982 pridružil pravni fakulteti Columbia, je Spinak delal kot uslužbenec v oddelku za pravice mladoletnikov pri Društvu za pravno pomoč v New Yorku. Med letoma 1995 in 1998 je bil Spinak na dopustu iz Kolumbije kot odvetnik oddelka za pravice mladoletnikov. Spinak je član Stalne pravosodne komisije za pravosodje za otroke v državi New York in je član Županovega svetovalnega odbora za sodstvo. Med letoma 2008 in 2011 je bila sopredsednica projektne skupine za družinsko sodišče v New Yorku, ki jo je ustanovilo Združenje pravnikov okrožja New York. Je svetovalka za ALI-jevo preoblikovanje zakona, otrok in zakona. Bila je predsednica ustanovnega odbora Centra za zastopanje družin, zagovorniške in politične organizacije, ki skrbi za zagotavljanje pravic staršev v postopkih za zaščito otrok, in še naprej deluje v upravnem odboru centra.